Исследование (Оригинальное исследование Geneteau A.   2010, MPK/C635.0/0804) проводили для оценки фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий между спиронолактоном «Прилактон®»(Prilactone®) и беназеприлом «Фортекор®»(Fortekor®). Это исследование проводилось на моделях собаках с первичным гиперальдостеронизмом, то есть с концентрацией альдостерона в плазме, соответствующей той, которая была измерена у собак с сердечной недостаточностью.

 

 Материалы и методы

 

1. Схемы лечения

В исследование были включены 18 здоровых собак породы бигль (9 кобелей, 9 сук).

Каждая собака получала одну из следующих схем лечения один раз в день в течение 10 дней. Они были разделены на 3 лечебные группы:

• Схемами лечения А : 2 таблетки «Прилактона®»( Prilactone®) (10 мг спиронолактона на таблетку)
• Схемами лечения В: 1 таблетка «Фортекора®»(Fortekor®) (2,5 мг беназеприла на таблетку)
• Схемами лечения C: 2 таблетки «Прилактона®»( Prilactone®)  10мг + 1 таблетка «Фортекора®»(Fortekor®) 2,5мг.

 

Лечение проводилось в соответствии планом клинического исследования, состоящим из трех периодов,  трех схем лечения, введения исследуемого препарата в шести последовательностях с не менее 18 дней (см. таблицу 3 ниже).

Примечание: цель перекрестного эксперимента состоит в том, чтобы позволить изучить эффекты каждого препарата на каждом испытуемом, а также дать возможность параметрам  каждого препарата одинаково и в равной степени повлиять на особенности каждого испытуемого.

Таблица 3. Перекрестный дизайн с введением исследуемого препарата в шести последовательностях

У каждой собаки гиперальдостеронизм индуцировали внутримышечной инъекцией альдостерона (3 мкг/кг) в день 1 и день 10 каждого периода лечения (инъекцию применяют сразу после перорального введения исследуемого препарата).

 

a)     Сбор образцов

Образцы крови собирали в следующее время:

• исходный уровень: с дня 3 по день 1, один раз в день утром,
• день 1 (1-й день лечения) и день 10 (последний день лечения) при Т — 0 ч (до приема пищи), затем через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 ч после приема препарата,
• день 2 — день 9 при Т — 0 ч (до приема пищи), затем через 2 ч после приема препарата.

 

Образцы мочи собирали на день 1 и день 10  (интервал 0-6 часов для измерения отношения Na+/K+).

 

b)     Оцениваемые параметры

Для изучения взаимодействия между беназеприлом и спиронолактоном оценивали фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) показатели.

 

 

ФК показатели

Оцениваемыми фармакокинеическими  показателями  были Cmax, Tmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время») в день 1 и Cmax, Tmax, Cmin и AUC в день 10.

 

Дозированными веществами были:

• концентрации канренона и α-(тиометил)спиролактон(TMS) в плазме: поскольку спиронолактон быстро трансформируется в канренон и α-(тиометил)спиролактон(TMS), отслеживались только концентрации двух основных метаболитов в плазме.
• концентрации беназеприлата в плазме: поскольку пролекарство беназеприл быстро превращается в активный беназеприлат, в этом исследовании оценивались только профили беназеприлата.

 

 

ФД показатели

Основными фармакодинамическими показателями  были:

• активность АПФ: используется как показатель фармакодинамического эффекта беназеприла,
• Log ([Na+]в моче х 10/[K+]в моче): соотношение используется как показатель антагонизма альдостерона спиронолактоном.

 

Вторичными показателями ФД были альдостерон в плазме, альдостерон в моче, активность ренина в плазме, рН и объем мочи.

   Фармакокинетические данные

 

1. Спиронолактон

На следующих рисунках (рисунки 19 -22) показаны концентрации канренона и α-(тиометил)спиролактона(TMS) в плазме, полученные на день 1  (рис. 19 и 21) после однократного перорального введения препарата и на день 10 (рис. 20 и 22) после многократного введения 20 мг спиронолактона отдельно (Prilactone®) или в сочетании с 2,5 мг беназеприла ( Prilactone®)  + (Fortekor®))  собакам:

Цифры показывают, что после приема «Прилактона®» (Prilactone®)  или «Прилактона®»( Prilactone®) + «Фортекора®»(Fortekor®):

• Концентрация канренона в плазме (фиг.19 и 20),
  • увеличилась и достигла пика:
    • от 1 до 10 часов после однократного перорального введения для обоих препаратов,
    • от 1 до 6 часов для «Прилактона®»(Prilactone®)и от 1 до 24 часов для «Прилактона®»( Prilactone®)

+ «Фортекор®»(Fortekor®), после многократного перорального введения.

• а затем снизилась со средним конечным периодом полувыведения около
  • 8,8 ч после однократного перорального введения для обоих препаратов,
  • 8,5 ч и 9,3 ч для одного «Прилактона®»( Prilactone®) и «Прилактона®»( Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) соответственно после многократного перорального введения.
• Концентрация α-(тиометил)спиролактона(TMS) в плазме (рисунки 21 и 22)
  • увеличилась и достигла пика:
    • через 1 час после однократного перорального введения для обоих препаратов,
    • 1 час и 1,5 часа для одного «Прилактона®»( Prilactone®) и «Прилактона®»( Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) соответственно после многократного перорального введения.

 

• а затем снизилась со средним конечным периодом полувыведения около
  • 4,64 ч и 5,33 ч для одного Прилактона® и Прилактона® +«Фортекор®»(Fortekor®) соответственно после однократного перорального введения,
  • 5,5 ч и 6,4 ч для одного «Прилактона®»( Prilactone®) и «Прилактона®» (Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) соответственно после многократного перорального введения.

 

a)     Беназеприл

На рисунках 23 и 24 показаны концентрации беназеприлата в плазме, полученные на день 1 (рисунок 23) после однократного перорального введения и на день 10 (рисунок 24) после повторного введения 2,5 мг беназеприла отдельно («Фортекор®»(Fortekor®)) или в сочетании с 20 мг спиронолактона («Прилактон®»(Prilactone®)+«Фортекор®»(Fortekor®)).

На рисунках (23 и 24) показано, что после приема «Фортекора®»(Fortekor®) или «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) концентрация беназеприлата в плазме увеличилась и достигла пика:

• через 2 часа после однократного перорального введения для обоих препаратов,
• 1,5 ч для одного «Фортекора®»(Fortekor®) и 1,0 ч для «Прилактона®»(Prilactone®)+«Фортекор®»(Fortekor®) после повторного перорального введения.

• а затем снизилась со средним конечным периодом полувыведения
  • 15,24 ч и 14,43 ч для монотерапии «Фортекора®»(Fortekor®) и «Прилактона®»( Prilactone®) соответственно после однократного перорального введения,
  • 18,81 ч и 19,41 ч для одного «Фортекора®»(Fortekor®)и для «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) соответственно после многократного перорального введения.

 

Результаты также указывают на то, что спиронолактон увеличивает фармакокинетику беназеприла при одновременном применении по однократной или многократной схеме. Cmax и AUC, рассчитанные для беназеприлата, были значительно увеличены.

 

Эти результаты показывают, что после однократного или многократного введения беназеприла + спиронолактон: ·      беназеприл не изменяет фармакокинетический профиль спиронолактона (измеряемый по его метаболитам, канренону и α-(тиометил)спиролактона(TMS)         ·      спиронолактон увеличивает фармакокинетические показатели беназеприла: Cmax и AUC беназеприлата были значительно увеличены.

 

Фармакодинамические данные

1. Соотношение Na+/K+ в моче

Log ([Na+]в моче х 10/[K+]в моче]) соотношение используется как показатель антагонизма альдостерона спиронолактоном. Это легко измеримый показатель действия альдостерона.

Беназеприл также действует на это соотношение, но его эффект слабее.

 

На рисунке 25 показан  log ([Na+] в моче x10/[K+]) соотношения после однократного (день 1) или повторного (день 10) введения только «Прилактона®»(Prilactone®), «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) и «Фортекора®»(Fortekor®) отдельно.

Рисунок 25: соотношение Na+/K+ (среднее и стандартное отклонение) после однократного (день 1) или повторного (день 10) ежедневного введения

Наблюдается значительная разница между действием «Фортекора®»(Fortekor®) в отдельности и «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) как на день 1, так и на день 10, что указывает на то, что фармакодинамический эффект комбинации значительно отличается от такового у «Фортекора®»(Fortekor®).

 

Не было выявлено существенной разницы в соотношении Na/K между «Прилактона®»(Prilactone®) отдельно и «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®) ни в день 1, ни в день 10, что указывает на то, что фармакодинамический эффект комбинации существенно не отличается от фармакодинамического эффекта спиронолактона.

 

Результаты показывают, что фармакодинамический эффект спиронолактона не изменяется при добавлении беназеприла.

 

a)     Активность АПФ

Показатели ФД для активности АПФ оценивали только на день 10.

После многократного введения одного «Прилактона®»(Prilactone®) активность АПФ не изменялась и оставалась постоянной, около исходного уровня 12 мЕд/мл.

 

Как показано на рисунке 26, активность АПФ была следующей:

• быстро ингибируется с максимальным ингибированием, наблюдаемым через 2,14 ч и 1,64 ч соответственно после повторного введения «Фортекора®»(Fortekor®) отдельно и «Фортекора®»(Fortekor®) + «Прилактон®»(Prilactone®),
• поддерживается ниже 50 % в течение 24 часов для обоих препаратов.

Таким образом, ингибирование активности АПФ было сопоставимо для 2 схем лечения.

 

Эти результаты показывают, что:

• спиронолактон не изменяет активность АПФ,
• фармакодинамический эффект беназеприла не изменяется при совместном применении со спиронолактоном.

Рисунок 26: Профили активности АПФ (среднее значение и стандартное отклонение), полученные на день 10 после многократного перорального введения один раз в день в течение 10 дней  20 мг спиронолактона отдельно, («Прилактон®»(Prilactone®)) или 2,5 мг беназеприла отдельно («Фортекор®»(Fortekor®),) или комбинации «Прилактона®»(Prilactone®) + «Фортекор®»(Fortekor®)

 

 

Результаты показывают, что фармакодинамический эффект беназеприла не изменяется при добавлении спиронолактона.

 

 

Назад