Обоснование использования комбинации беназеприла и спиронолактона поддерживается различными уровнями интереса:

• Фармакологический и клинический интерес: взаимодополняющий механизм действия обоих препаратов на РААС, заключающийся в ингибировании вредных действий как альдостерона, так и Ангиотензина II . Клинически комбинация беназеприла и спиронолактона обеспечивает лучшее качество жизни и более высокую выживаемость по сравнению с собаками, получавшими только иАПФ.

Комплементарный способ действия в основном обусловлен прорывом альдостерона, но также и взаимодействием между Ангиотензином II и альдостероном, которое было четко продемонстрировано. Положительное влияние двойной блокады было подтверждено в исследованиях, проведенных на животных и людях.

• Этический интерес: добавление спиронолактона к ингибитору АПФ значительно снижает риск летальности по причине сердечно-сосудистой патологии с первых проявлений клинических признаков сердечной недостаточности у собак, а также у людей. Спиронолактон настоятельно рекомендуется начинать принимать сразу, одновременно с ингибитором АПФ, а не позже.

• Практический интерес: улучшает приверженность лечению, что еще более важно при длительном лечении, таком как лечение сердечной недостаточности. Сочетание беназеприла и спиронолактона в одной таблетке позволяет владельцу давать только одну таблетку собаке в день вместо двух.

Концепция прорыва альдостерона

Широко распространено мнение, что терапия ингибиторами АПФ эффективно подавляет выработку альдостерона за счет предшествующей блокады РААС. Однако после резкого снижения уровня альдостерона в ответ на введение ингибиторов АПФ уровень альдостерона снова повышается, данное явление  называется «ускользание альдостерона» или, предпочтительно, «прорыв альдостерона».

Прорыв альдостерона – это «восстановление концентрации альдостерона в крови или моче до исходного уровня после первоначального снижения во время блокады РААС».

Прорыв альдостерона наблюдается у 40-50 % пациентов после 12 месяцев терапии ингибиторами АПФ (Bomback и Klemmer), 2007; (Struthers), 2004 г.

Прорыв альдостерона также наблюдается у собак:

• У ККЧС(кавалер-кинг-чарлз-спаниелей) с естественно приобретенной недостаточностью митрального клапана, с ранними признаками сердечной недостаточности и при приеме эналаприла и фуросемида концентрация альдостерона была значительно повышена. (Haggstrom и соавт., 1996 г.)
• У 6 собак породы бигль введение амлодипина повышало активацию РААС (на основании 24-часовой экскреции альдостерона с мочой и альдостерон-креатинин соотношения) в три раза. Эналаприл лишь частично ослаблял этот эффект. Возможные причины этого включают альтернативные пути активации секреции альдостерона. (Atkins и соавт., 2007 г.)
• В краткосрочном исследовании у охотничьих собак подавление активации РААС, вызванной фуросемидом, не наблюдалось при одновременном введении беназеприла, даже несмотря на снижение активности АПФ в плазме крови на 67 %. (Lantis и соавт., 2010 г.)
• Аналогично, добавление эналаприла собакам, получавшим фуросемид, успешно подавляло активность АПФ в плазме крови, но не приводило к значительному снижению экскреции альдостерона с мочой с самого начала у 16 здоровых охотничьих собак, получавших либо фуросемид (2 мг/кг перорально, два раза в день) в течение 7 дней, либо фуросемид (2 мг/кг перорально, два раза в день) + эналаприл (0,5 мг/кг каждые 12 часов) в течение 7 дней. (Lantis и соавт., 2012 г.)

Точный механизм повышения уровня альдостерона во время терапии АПФ неясен и, вероятно, является многофакторным (Atkins и Haggstrom), 2012;(Bomback и Klemmer), 2007; (Waanders и соавт., 2011):

• Наиболее предпочтительное объяснение прорыва альдостерона состоит в том, что ферменты, отличные от АПФ (химаза и катепсин G), способны к синтезу Ангиотензин II заново, минуя АПФ, и прорыв альдостерона в этом случае является просто результатом прорыва Ангиотензина II . Однако это указывает на то, что это явление реже встречается у пациентов, получающих БРА, чем у тех, кто получает ингибиторы АПФ.
• При терапии иАПФ повышается концентрация ренина в плазме с последующим повышением концентрации Ангиотензин II , что может способствовать прорыву альдостерона.
• Повышение уровня калия в плазме при приеме ингибиторов АПФ также рассматривалось как объяснение прорыва альдостерона. Данная гипотеза не была подтверждена.

Другие факторы продемонстрировали способность стимулировать (например, кортикотропин = АКТГ, пролактин, серотонин, вазопрессин) или ингибировать (например, предсердный натрийуретический гормон, оксид азота, соматостатин) продукцию альдостерона. Среди вышепредстваленных факторов физиологическое значение in vivo было продемонстрировано только для кортикотропина (адренокортикотропного гормона) и предсердного натрийуретического гормона.

Последствия прорыва альдостерона включают все вредные действия, описанные в главах выше, и, вероятно, объясняют благоприятные эффекты при добавлении спиронолактона к ингибитору АПФ при лечении сердечной недостаточности.

Влияние другой современной терапии сердечной недостаточности на альдостерон

Последние рекомендации по диагностике и лечению хронического заболевания клапанов сердца у собак, полученные в результате работы группы Американского колледжа ветеринарной медицины внутренних органов (ACVIM) по митральному пороку сердца, были опубликованы в журнале «Ветеринарная медицина внутренних органов» в 2009 году. (Atkins соавт., 2009 г.)

Фуросемид и пимобендан в настоящее время являются частью терапии сердечной недостаточности, рекомендованной участниками экспертной группы ACVIM для собак с первыми клиническими признаками сердечной недостаточности.

В приведенных ниже исследованиях показано влияние обоих препаратов на выработку альдостерона:

• В экспериментальном перекрестном исследовании девяти здоровым лабораторным собакам вводили пимобендан в высокой дозе (0,5 мг/кг каждые 12 часов) в течение 4 дней, затем фуросемид (2 мг/кг каждые 12 часов), а затем, после периода отмывки, комбинацию препаратов. Альдостерон:креатинин соотношение в моче (UAC, показатель активации РААС) измеряли в конце каждого цикла лечения.
• Результаты исследования показали, что кратковременное введение высоких доз пимобендана не активирует РААС у здоровых собак. Пимобендан не предотвращает активацию РААС, связанную с терапией фуросемидом. (Sayer и соавт., 2009 г.)
• Lantis и соавт. продемонстрировали, что введение указанной дозы (0,25 мг/кг перорально каждые 12 часов) пимобендана собакам, получавшим фуросемид, не усиливало и не подавляло индуцированную фуросемидом активацию РААС.

В исследовании двенадцать здоровых собак, распределенных на 2 группы случайным образом, получали фуросемид (2 мг/кг перорально каждые 12 часов) в течение 10 дней или фуросемид (2 мг/кг перорально каждые 12 часов) и пимобендан (0,25 мг/кг перорально каждые 12 часов) в течение 10 дней.

• Среднее значение альдостерон/креатинин соотношения в моче значительно увеличилось после введения фуросемида или комбинации фуросемида и пимобендана. (Lantis и соавт., 2011 г.)
• Ames и соавт. продемонстрировали, что «высокие дозы» пимобендана не подавляют и не потенцируют в клинически значимой степени индуцированную фуросемидом активацию РААС у здоровых собак.

В исследовании двенадцать здоровых собак, распределенных на 2 группы случайным образом, получали фуросемид (2 мг/кг перорально каждые 12 часов) в течение 10 дней (группа 1) или фуросемид (2 мг/кг перорально каждые 12 часов) и пимобендан (0,6 мг/кг перорально каждые 12 часов) в течение 10 дней (группа 2).

• Результаты показали, что, несмотря на статистически значимое увеличение альдостерон/креатинин соотношения во 2-й группе на протяжении периода исследования (р = 0,0015), повышение значимо различалось только в 1-й день (р = 0,044). (Ames и соавт. , 2012 г.)

Результаты 3 вышеупомянутых исследований, проведенных на здоровых собаках, позволяют предположить, что терапия фуросемидом с пимобенданом или без него должна сопровождаться терапией, подавляющей РААС.

 Благоприятные эффекты двойной блокады РААС

ИАПФ и АРА дополнительно оказывают  благоприятные эффекты на гипертрофию левого желудочка, фиброз миокарда, окислительный стресс и повреждение органов-мишеней, на симпатическую активность и на почки.

Ниже приведена сводная таблица вышеупомянутых благоприятных эффектов, продемонстрированных на примерах пациентов-людей :

Назад