ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДАЛИС
ВСАСЫВАНИЕ
Беназеприл
- Биодоступность и влияние приёма пищи
После перорального введения беназеприла собакам в дозе 0,5 мг/кг наблюдалось быстрое начало всасывания препарата со средним пиковым уровнем в плазме крови в течение от 30 минут до 1,5 часов. (King и соавт., 1997; Waldmeier и Schmid, 1989)
Пища не влияет на процесс всасывания беназеприла. (Lefebvre и соавт., 2007 г.)
b) Стационарность
King и соавт. демонстрируют, что условия стационарного состояния достигаются в течение 2 — 3 дней при повторном ежедневном введении 0,5 мг/кг беназеприла собакам. (King и соавт. 1997)
Повторное введение беназеприла приводило к незначительному накоплению беназеприлата в плазме крови в первые дни. После этой фазы дальнейшего накопления не происходит даже при длительном приеме. (King и соавт. 1997)
| Это подтверждает однократное ежедневное введение беназеприла с пищей или без нее. |
Спиронолактон
- Биодоступность и влияние приёма пищи
В исследовании, проведенном CEVA Santé Animale, Prilactone, спиронолактон вводили животным перорально либо натощак, либо вместе с пищей в дозе 2 мг/кг массы тела. Биодоступность метаболитов спиронолактона натощак составляла около 50 % . При одновременном приеме с пищей биодоступность метаболитов спиронолактона увеличивалась до 80 — 90 %. (Оригинальное исследование Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0140)
Таким образом, одновременное введение спиронолактона с приемом пищи повышает эффективность лечения и облегчает владельцу введение препарата.
- Стационарность
В доклиническом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании, проведенном Ceva Santé Animale, концентрация канренона, одного из основных метаболитов спиронолактона, определялась до 12 часов после введения дозы 0,8 мг/кг и 24 часов для дозы 2 мг/кг. (Guyonnet J.и соавт., 2010).
В другом исследовании CEVA (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0216) было показано, что концентрация метаболитов спиронолактона в плазме достигает стационарного состояния через два дня лечения и отсутствие накопления препарата при повторном введении в течение нескольких дней подряд.
Это подтверждает режим введения препарата один раз в день: однократной суточной дозы спиронолактона достаточно, чтобы заблокировать рецепторы альдостерона в течение 24 часов.
| Это подтверждает однократное ежедневное введение спиронолактона во время еды. |
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Беназеприл
Пролекарство беназеприл и его активный метаболит беназеприлат активно связываются с белками плазмы крови собак, главным образом с альбумином (90 % и 85 % соответственно). (Waldmeier и Schmid, 1989 г.)
Средний объем распределения свободной фракции беназеприлата (после внутривенного введения ~0,5 мг/кг беназеприлата) в стационарном состоянии составляет примерно 0,2 л/кг. (Toutain и соавт., 2000 г.)
После перорального введения ~0,5 мг/кг беназеприла собакам среднее время удержания беназеприлата составляет 15,2 ч после однократного введения и 17,4 ч после повторного введения один раз в день в течение 14 дней. (King и соавт. 1997)
После перорального и внутривенного введения крысам 3 мг/кг 14С-беназеприла, беназеприл и беназеприлат быстро распределяются, в основном в печени и почках, демонстрируя быстрое выведение из организма как желчным, так и почечным путем. После повторного введения пероральных доз 14C-беназеприла один раз в день в течение 10 дней значительного увеличения уровней в тканях не наблюдается, за исключением легких. (Waldmeier и Schmid, 1989 г.)
Спиронолактон
Спиронолактон и канренон в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (89 %). (Karim и соавт., 1976b)
Средний объем распределения метаболитов спиронолактона, α-(тиометил)спиролактона(TMS) и канренона в стационарном состоянии у собак составляет примерно 153 л и 177 л соответственно. (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0140)
Среднее время удержания препарата (MRT) колеблется от 9 до 14 часов в зависимости от метаболита. (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0215)
После перорального или внутривенного введения крысам спиронолактон преимущественно распределяется в желудочно-кишечном тракте, почках, печени и надпочечниках, причем распределение одинаково для обоих путей введения. (Karim, 1978)
МЕТАБОЛИЗМ
Беназеприл
Беназеприл является пролекарством, которое после всасывания из желудочно-кишечного тракта быстро превращается под воздействием ферментов печени в активный метаболит беназеприлат. Waldmeier продемонстрировал, что через 1,5 часа после перорального приема радиоактивно меченного [14С]-беназеприла беназеприлат представлял половину радиоактивности в плазме собак.
Беназеприлат является более мощным ингибитором АПФ, чем пролекарство беназеприл.
Спиронолактон
Спиронолактон быстро и интенсивно метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Канренон и α-(тиометил)спиролактон(TMS) являются основными экстрагируемыми компонентами плазмы собак. (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0140)
Эти два метаболита проявляют антиминералокортикоидную блокирующую активность, аналогичную активности спиронолактона. Они вместе со спиронолактоном отвечают за терапевтические эффекты лекарственного препарата.
ВЫВЕДЕНИЕ
Беназеприл
Большая часть беназеприлата быстро выводится. (King и соавт. 1995)
Беназеприлат у собак выводится примерно в равной степени как с желчью, так и с мочой, поэтому беназеприл может быть проще и безопаснее в применении, чем другие ингибиторы АПФ, при почечной недостаточности.
За счет того, что беназеприлат выводится и с желчью, существует небольшой риск биоаккумуляции беназеприлата у собак с нарушением функции почек.
По этой причине не рекомендуется коррекция дозы беназеприла при почечной недостаточности у собак. (King и соавт. 1995; Lefebvre и соавт., 2007)
Спиронолактон
Спиронолактон выводится в виде метаболитов. Профили экскреции у собак и других видов после перорального или внутривенного введения [14C]-спиронолактона одинаковы, что подтверждает высокую абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. (Карим(Karim) и соавт., 1976a)
Выведение происходит в основном с фекалиями (70 %) за счет экскреции с жёлчью метаболитов спиронолактона и с мочой (20 %). (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0140)
Плазменный клиренс метаболитов колеблется от 10 до 20 л/ч. (Оригинальное исследование. Guyonnet J. 2004 MPK/430B0/0216)