Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) — это сложная система, которая играет важную физиологическую роль в поддержании артериального давления и объема крови.

 

Основные элементы каскада РААС включают:

— ангиотензиноген,

— ренин,

— ангиотензин I (Ang I), ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензин II (Ang II)

— альдостерон.

 

 

Каскад РААС (рисунок 4) первоначально запускается высвобождением ренина из юкстагломерулярного аппарата почек. Ренин активирует превращение ангиотензиногена в Ang I (ангиотензин I), который преобразуется в Ang II. Ang II стимулирует секрецию альдостерона.

 

Помимо эндокринной РААС, исследования показали, что во многих органах (почки, надпочечники, сердце, сосудистая сеть, центральная нервная система…) существует «локальная» или «тканевая» РААС с местным синтезом Ang II и альдостерона. Более того, становится все более очевидным, что эти локальные системы не являются изолированными объектами, а могут взаимодействовать с эндокринной РААС, а также с другими пептидными системами (такими как натрийуретические пептиды и система эндотелина). (Dell’italia et al., 1997b;Lombes et al., 2000;Mizuno et al., 2001;Paul et al., 2006;Silvestre et al., 1999)

Ренин

Основным источником ренина являются почки. Он синтезируется, запасается и секретируется в почечный артериальный кровоток зернистыми клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) в почках.

Сам ренин не оказывает гемодинамического действия. Он представляет собой протеазу, которая действует на ангиотензиноген (вырабатывается в основном печенью) с образованием Ang I.

Система РААС направлена ​​на восстановление объема крови и артериального давления. Таким образом, стимулируется секреция ренина:

• снижение поступления натрия в дистальные канальцы почек
• гипотензия
• активация симпатического нерва (действующая через β1-адренорецепторы).

Секреция ренина ингибируется:

• прямым действием Ang II на юкстагломерулярные клетки
• повышением артериального давления, вызванного Ang II и альдостероном.

 Ангиотензин II

 

а) Синтез и рецепторы ангиотензина II

Ан I превращается в Ан II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который преимущественно экспрессируется в легочных и почечных эндотелиальных клетках. Таким образом, более 90% АПФ находится в тканях, а не в плазме крови. (Bertrand, 2004; Hamming et al., 2008)

Помимо АПФ-опосредованного превращения ангиотензина I, к образованию Ang II ведут несколько альтернативных путей (рисунок 4):

• Ang II может образовываться непосредственно из ангиотензиногена под действием ферментов (катепсин G).
• Ang I также может быть преобразован в Ang II на тканевом уровне под действием химазы. (Ma et al., 2010)
• Ang II оказывает свое действие через стимуляцию рецепторов AT1 и AT2. (Mehta and Griendling, 2007).

 

б) Физиологические эффекты ангиотензина II

Ang II оказывает основные системные эффекты, направленные на восстановление артериального давления и объема крови (рисунок 4) (Garrison and Peach, 1992; Ma et al., 2010; Zaman et al., 2002):

• Это прямой вазоконстриктор, который действует на сосуды сопротивления по всему телу, что приводит к повышению общего периферического сопротивления и артериального давления.
• Он стимулирует симпатическую активность. Способствует высвобождению норадреналина (= норэпинефрина) из симпатических нервных окончаний и ингибирует обратное поглощение норадреналина нервными окончаниями, тем самым усиливая симпатическую функцию, что приводит к повышению сократимости миокарда.

Он увеличивает задержку натрия и жидкости в почках:

• Действуя на кору надпочечников, увеличивает секрецию альдостерона, который повышает реабсорбцию Na+, задержку воды, а также секрецию K+.
• Действует на гипофиз, вызывая секрецию АДГ (антидиуретического гормона = вазопрессина) и последовательное поглощение воды в собирательном протоке.
• Действует на центральную нервную систему, усиливая жажду и, следовательно, потребление воды.

Задержка воды и солей увеличивает эффективный циркулирующий объем.

Альдостерон

Альдостерон — это минералокортикоидный гормон, относящийся к семейству стероидных гормонов. Он является основным регулятором гомеостаза натрия у млекопитающих (поддерживает баланс Na+/K+) и позволяет контролировать объем циркулирующей крови и давление. (Tan et al., 2004)

a)     Синтез альдостерона

Синтез альдостерона происходит в основном в надпочечниках (рисунок 1), но также может вырабатываться локально в некоторых тканях. Синтез в тканях и синтез в надпочечниках не зависят друг от друга. Поэтому концентрация альдостерона в плазме крови не отражает концентрацию альдостерона в тканях. (Aldigier et al., 2005).

Выработка в надпочечниках

Синтез альдостерона происходит в основном в клубочковой зоне, расположенной в коре надпочечников, а затем высвобождается в кровоток. Затем альдостерон оказывает эндокринное действие, что означает, что он действует на расстоянии на органы-мишени, такие как почки (Magni and Motta, 2003).

 

Рисунок 1: Расположение надпочечников

 

Выработка альдостерона стимулируется главным образом повышением концентрации Ang II в плазме.

Другими регулирующими факторами являются (рисунок 2) (Delyani, 2000;Lombes et al., 2000;MacFadyen et al., 1997;Richard and Thuillez, 2001;Silvestre et al., 1999):

• повышение концентрации калия (K+) в плазме крови,
• снижение концентрации натрия (Na+) в плазме крови,
• повышение концентрации АКТГ (нейрогормона) в плазме крови: АКТГ отвечает за циклическую ежедневную выработку альдостерона.

В физиологических условиях стимуляция АКТГ длится всего несколько часов. У людей пик альдостерона наблюдается между 6 и 9 часами утра.,

 

 

Локальное производство в тканях

 

Также была продемонстрирована локальная продукция альдостерона в тканях различных органов:

• сердце (миокард): существование эндокринной сердечной системы, вырабатывающей альдостерон и кортикостерон, было продемонстрировано у крыс, собак и людей. (Dell’italia et al., 1997b;Funder, 2001;Mizuno et al., 2001;Silvestre et al., 1999)
• сосуды (эндотелий, гладкомышечные клетки сосудов): наличие РААС и, следовательно, локального синтеза альдостерона также было продемонстрировано в сосудистых тканях, (Lombes et al., 2000;Takeda et al., 1995)
• Локальное производство также было продемонстрировано в мозге, почках, легких и печени. (Gomez-Sanchez et al., 1997)

 

Таким образом, альдостерон обладает аутокринным и паракринным действием, то есть действует локально на клетки, которые его синтезируют, и на соседние клетки.

 

Регуляция секреции альдостерона в тканях до конца не выяснена (рисунок 2). Синтез альдостерона в тканях регулируется теми же факторами, что и синтез циркулирующего альдостерона, т.е. Ang II, K+, Na+ и АКТГ.

В этом процессе участвуют и другие факторы. Хотя они действуют в большей степени на выработку альдостерона тканями, они также влияют на циркуляцию альдостерона. (Feola et al., 2003; Haggstrom et al., 1997; Pu et al., 2003; Rajagopalan and Pitt, 2003)

• оксид азота, натрийуретические пептиды, включая предсердный натрийуретический фактор (ANF или ANP), ингибируют выработку альдостерона
• эндотелин 1 и оксигенированные свободные радикалы способствуют его выработке.

Рисунок 2: Выработка альдостерона и факторы, регулирующие эту выработку

б)     Рецепторы альдостерона

Альдостерон проявляет большую часть своих биологических эффектов, связываясь с внутриклеточным рецептором, минералокортикоидным рецептором (MR). Когда альдостерон связывается с этим внутриклеточным MR, он вызывает эффекты, которые отсрочены (на несколько часов) и известны как «геномные эффекты». (Magni and Motta, 2003)

MR-рецепторы встречаются в основном (рисунок 3) (Funder, 2001;Pitt et al., 2003b;Tan et al., 2004):

• в клетках собирательного протока и дистального канальца в нефроне,
• в сосудах, сердце, эпителии толстой кишки, слюнных и потовых железах и центральной нервной системе (гиппокамп).

Рисунок 3: Расположение альдостероновых рецепторов (MR): сосуды (1), сердце (2), почки (3)

в)     Физиологические эффекты альдостерона

У млекопитающих альдостерон является основным регулятором гомеостаза натрия (баланс Na+ и K+) и, следовательно, играет центральную роль в контроле объема внеклеточной жидкости и кровяного давления.

 

Активация рецепторов MR почек (дистальных канальцев и кортикальных собирательных трубочек) альдостероном запускает каскад событий, который приводит к быстрому увеличению реабсорбции натрия, последующей реабсорбции воды и экскреции калия посредством нескольких механизмов, включая активацию помпы Na+/K+-АТФазы. (Rocha and Williams, 2002)

 

ФИЗИОЛОГИЯ РААС — Ключевые моменты

 

• РААС играет важную физиологическую роль в поддержании артериального давления, а также водно-электролитного баланса. Гемодинамические эффекты — это эффекты, которые ветеринарные врачи обычно вспоминают, когда говорят о РААС (эффекты, известные не менее 40 лет).
• Ang II и альдостерон являются двумя основными компонентами РААС, вызывающими гемодинамические эффекты.
• Синтез Ang II происходит под действием АПФ и альтернативных путей (например, химазы).
• Синтез альдостерона происходит под влиянием Ang II и других факторов, стимулирующих альдостерон (например, K+, АКТГ).
• Альдостерон оказывает свое действие путем связывания со своими рецепторами, называемыми минералокортикоидными рецепторами (MR), которые расположены в сердце, сосудах и почках.

 

 

 

Рисунок 4: Физиологические эффекты активации РААС

 

 

Назад