ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РААС
Принцип действия иАПФ и антагонистов рецепторов альдостерона (АРА)
a) Аритмия
Крупные клинические исследования, проведенные у людей, продемонстрировали положительные эффекты иАПФ при фибрилляции предсердий. На моделях собак было показано, что иАПФ тормозит развитие фиброза и ремоделирование предсердий, а также уменьшает связанную с ним фибрилляцию предсердий.
Было продемонстрировано, что у пациентов с сердечной недостаточностью АРА снижает риск внезапной сердечной смерти и риск желудочковой пароксизмальной тахикардии. На моделях собак была продемонстрирована эффективность спиронолактона в предупреждении ФП.
ИНГИБИТОРЫ АПФ
Данные применения иАПФ у людей
Крупные клинические исследования, проведенные у людей (исследование Trace, исследование SOLVD), продемонстрировали, что иАПФ предотвращают развитие или повторное проявление ФП (фибрилляции предсердий).
Механизм предупреждения развития ФП с помощью иАПФ неясен. Ингибиторы АПФ могут уменьшить развитие ФП, предотвращая, а в некоторых случаях вызывать обратное развитие процесса ремоделирования предсердий. Симпатолитическое действие и повышение чувствительности барорецепторов, индуцированные иАПФ, также могут быть важны у пациентов с ФП. (Levy, 2006 г.)
Данные применения иАПФ у собак
Благоприятное влияние иАПФ на ремоделирование и фибрилляцию предсердий также было показано на экспериментальных моделях собак.
- Shi и соавт. продемонстрировали, что экспериментальная ЗСН у собак, индуцированная сверхчастой ЭС правого желудочка, обуславливает структурные и функциональные нарушения в обоих предсердиях, которые коррелируют с продолжительностью ФП. Лечение собак эналаприлом (2 мг/кг/день) ослабляло индуцированный ЗСН фиброз и ремоделирование предсердий, а также снижало связанное с этим развитие ФП. (Shi и соавт.2002)
- В модели дисфункции левого желудочка у собак, вызванной кардиостимуляцией, эналаприл (1 мг/кг/день) предотвращал сохранение ФП. Этот эффект был обусловлен улучшением замедления внутрипредсердой проводимости за счет торможения развития интерстициального фиброза. (Sakabe и соавт. 2004)
Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
Данные применения иАПФ у людей
Wei и соавт. (2010) провели поиск в Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований, PubMed, Текущих контролируемых исследованиях и Национальном регистре исследований и выбрали рандомизированные контролируемые исследования по влиянию антагонистов альдостерона на желудочковую аритмию у пациентов-людей. Было определено и проанализировано 7 исследований с участием 8635 пациентов. Результаты метаанализа показали, что антагонисты альдостерона снижали риск внезапной сердечной смерти у пациентов с СН на 21% и риск развития желудочковой тахикардии на 72 %. (Wei и соавт.2010)
Данные применения иАПФ у собак
В исследовании, проведенном Yang и соавт., было продемонстрировано, что спиронолактон (15 мг/кг/день) снижает индуцибельность и продолжительность фибрилляции предсердий (ФП) (p < 0,05), а также фиброза предсердий (p < 0,01) у собак с ЗСН, вызванной продолжительной сверхчастой желудочковой ЭС. Авторы пришли к выводу, что спиронолактон способствовал предотвращению ФП у собак и что это действие было связано с уменьшением фиброза предсердий и не зависело от гемодинамики. (Yang и соавт., 2008)
Zhao и соавт. продемонстрировали, что спиронолактон ослабляет структурное и функциональное ремоделирование предсердий у собак с ФП, индуцированной электрокардиостимуляцией. Этот эффект способствует эффективности спиронолактона в предупреждении ФП. (Zhao и соавт., 2010 г.)
Почечные эффекты
- Натрийуретические эффекты
Ингибиторы АПФ блокируют эффекты ангиотензина II в почках и стимуляцию ангиотензином секреции альдостерона, тем самым усиливают натрийурез и диурез (http://cvpharmacology.com/vasodilator/ACE.htm).
Спиронолактон блокирует минералокортикоидные рецепторы, присутствующие в дистальных канальцах и собирательных протоках почек, и вызывает:
- активную экскрецию натрия (Na+) и, следовательно, экскрецию воды
- реабсорбцию калия (K+)
Натрийуретические эффекты спиронолактона у собак были продемонстрированы в литературе (Hofmann и соавт., 1975) и в оригинальном исследовании (Guyonnet и соавт., 2010).
Эти натрийуретические эффекты приводят к уменьшению объема внеклеточной жидкости и, следовательно, снижению преднагрузки на сердце и давления в левом предсердии.
b) Нефропротективные эффекты
При почечной недостаточности повышаются уровни как калия, так и Ангеотензин II , что, в свою очередь, повышает уровень альдостерона. РААС вызывает повреждение клубочков в почках и протеинурию. РААС является важным фактором, способствующим прогрессированию почечной недостаточности. (Hanif и соавт., 2010 г.)
Ингибиторы АПФ
Было показано, что ингибиторы АПФ эффективны при лечении собак и кошек с хронической почечной недостаточностью. Беназеприл был одобрен в Европе для лечения хронической почечной недостаточности у кошек (ХПН), а эналаприл — в Италии для лечения ХПН у собак. ИАПФ снижают давление в капиллярах клубочков, обладают антипротеинурическим эффектом, имеют тенденцию замедлять прогрессирование ХПН и ограничивают степень поражения почек. (Lefebvre и соавт., 2007 г.)
Давление в капиллярах клубочков
Нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ связаны со снижением системного артериального давления, давления и объема в капиллярах клубочков. Однако, поскольку ингибиторы АПФ обладают лишь умеренным антигипертензивным эффектом, нефропротекция, вероятно, в большей степени является результатом прямого внутрипочечного действия. (Lefebvre и соавт., 2007 г.)
Экспериментальная почечная недостаточность у собак и кошек. Было показано, что ингибиторы АПФ (эналаприл у собак, беназеприл у кошек) снижают давление в капиллярах клубочков. (Brown и соавт., 2001 г.; Brown и соавт., 2003 г.)
Антипротеинурический эффект
Протеинурия рассматривается как отягощающий фактор прогрессирования хронической почечной недостаточности. Антипротеинурические эффекты иАПФ хорошо задокументированы для эналаприла у собак.
- У 29 собак с естественно приобретенной хронической почечной недостаточностью, получавших эналаприл (в дозе 0,5 мг/кг один раз в день или два раза у некоторых животных через 1 или 3 месяца) или плацебо, соотношение белок/креатинин в моче (UP/C) снизилось на 4,2 у собак, получавших эналаприл, и увеличилось на 1,9 у собак, получавших плацебо. (Grauer и соавт., 2000 г.)
- При экспериментальной почечной недостаточностью отношение UP/C было снижено на 2 у собак, получавших эналаприл через 3 месяца (0,5 мг/кг два раза в день). (Brown и соавт., 2003 г.)
Влияние на прогрессирование заболеваний почек
ИАПФ уменьшают протеинурию и задерживают прогрессирование почечной недостаточности у пациентов-людей с недиабетическим заболеванием почек. (Maschio и соавт., 1996 г.)
Brown и соавт., (2003) продемонстрировали, что у собак с уменьшенной почечной массой в результате частичной нефрэктомии и получавших эналаприл (1 мг/кг два раза в день в течение 2 недель, затем 0,5 мг/кг два раза в день до 6 месяцев), было меньше гломерулярных и тубулоинтерстициальных поражений после 6 месяцев лечения. Эти результаты обнадеживают, но необходимы дальнейшие исследования для оценки пользы ингибиторов АПФ у собак с хронической почечной недостаточностью. (Brown и соавт., 2003 г.)
Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
Важность блокады РААС для замедления прогрессирования терминальной стадии почечной недостаточности хорошо известна. Таким образом, использование АРА при хроническом заболевании почек кажется логичным, но клинические исследования влияния АРА на прогрессирование ХБП у людей ограничены. (Epstein, 2006 г.)
В нескольких исследованиях была показана прямая связь между повышением уровня альдостерона в плазме крови после лечения иАПФ (прорыв альдостерона) и повышением протеинурии и снижением функции почек. (Bertocchio и соавт., 2011 г.)
Исследования, проведенные на животных и людях, показали, что спиронолактон и эплеренон оказывают нефропротективные эффекты за счет:
- Уменьшения протеинурии и повреждения подоцитов,
- Уменьшения толщины сосудов и повреждения органов-мишеней.
Протеинурия и повреждение подоцитов
У нефрэктомизированных крыс, постоянно получавших альдостерон и получавших диету с высоким содержанием соли, альдостерон вызывал протеинурию, а также повреждение подоцитов. Повреждение подоцитов сопровождалось усилением окислительного стресса. Лечение эплереноном почти полностью предотвращало повреждение подоцитов и протеинурию. (Shibata и соавт., 2007 г.)
Данные свидетельствуют о том, что блокада минералокортикоидных рецепторов эффективно снижает протеинурию у пациентов с артериальной гипертензией, а также у пациентов с нефропатией с протеинурией, диабетическими и недиабетическими нефропатиями. (Bertocchio и соавт., 2011 г.; White и соавт., 2003 г.)
Благоприятные эффекты спиронолактона на экскрецию белка с мочой также было продемонстрировано у пациентов с хронической почечной недостаточностью независимо от артериального давления. (Chrysostomou и Becker, 2001 г.)
Повреждения органов-мишеней
Rocha и соавт. продемонстрировали, что у предрасположенных к развитию инсульта крыс с гипертензией (SHR) экзогенный альдостерон в присутствии ингибитора АПФ приводил к потере защитного эффекта ингибитора АПФ и усиливал повреждение органов-мишеней (сердце и почки)за счет провоспалительных эффектов. Наоборот, применение спиронолактона в этой экспериментальной модели на животном в дозах, не оказывающих гемодинамических эффектов, уменьшало протеинурию, гистологические признаки воспалительного повреждения и улучшало выживаемость по сравнению с контрольными животными. (Rocha и Williams, 2002 г.; Sadee и соавт., 1972 г.)
