ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РААС
Принцип действия иАПФ и антагонистов рецепторов альдостерона (АРА)
Воздействие на сосуды
- Вазоконстрикция и артериальное давление
ИАПФ непосредственно снижают артериальное давление (Garrison и Peach, 1992 г.):
- за счет уменьшения количества циркулирующего Ангеотензин II , тем самым уменьшая вазоконстрикцию и, следовательно, снижая системное сосудистое сопротивление,
- за счет увеличения растяжимости крупных сосудов (т. е. способности сосуда пассивно растягиваться и увеличивать объем при изменении давления).
При снижение Ангеотензина II также снижается образование альдостерона, что приводит к уменьшению задержки натрия. (Бертран(Bertrand), 2004 г.)
АРА (спиронолактон и эплеренон) снижают артериальное давление только при применении в высоких дозах (антигипертензивные дозы).
Данные применения иАПФ у крыс
У крыс со спонтанной гипертензией (SHR) ежедневное пероральное применение беназеприла (0,3 — 10 мг/кг) в течение 4 дней вызывало дозозависимое снижение систолического артериального давления. У крыс со спонтанной гипертензией (SHR) постоянное (от 2 до 4 недель) пероральное применение высокой дозы беназеприла гидрохлорида (45 мг/день), растворенного в питьевой воде, вызывало заметное снижение артериального давления и ингибирование активности АПФ в отдельных тканях (аорта, легкие и мозг). (Webb и соавт., 1990 г.)
Данные применения иАПФ у людей
Спиронолактон снижает артериальное давление у пациентов с первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией при приеме в дозах 100 — 500 мг/сут. При применении в дозе 25 мг/сут спиронолактон не снижает ни систолическое, ни диастолическое артериальное давление. (Batterink и соавт., 2010 г.)
ИАПФ являются одними из лекарственных препаратов выбора для лечения гипертонии у людей. ИАПФ эффективны для снижения среднего, систолического и диастолического давления у пациентов с артериальной гипертензией, а также у пациентов с нормальным артериальным давлением с чрезмерной потере солей. (Bertrand, 2004 г.)
Данные применения иАПФ у собак
Lefebvre и соавт. продемонстрировали, что ингибиторы АПФ проявляют умеренное гипотензивное действие у собак. Максимальный эффект после лечения обычно не превышает снижения на 20 мм рт. ст. и наблюдается через 1- 6 часов после введения дозы. (Lefebvre и соавт., 2007 г.)
Исследования показали, что ингибиторы АПФ оказывают благоприятные эффекты на гемодинамику у собак:
- в экспериментальной модели митральной регургитации у собак лечение каптоприлом (вводимым в течение 22 недель) приводило к увеличению фракции выброса левого желудочка(FEF) и снижению индекса периферического сопротивления (TPRI). Улучшение гемодинамики наблюдалось на 6-й неделе и сохранялось на протяжении всего исследования. (Blackford и соавт., 1990 г.)
- В другой модели острой ишемической левожелудочковой недостаточности у собак активный метаболит беназеприлат индуцировал снижение LVEDP (конечное диастолическое давление в левом желудочке) и поддерживал CВ (сердечный выброс). Таким образом, беназеприлат (беназеприл) уменьшает тонус сосудов и постнагрузку. (Nakazawa и соавт., 1991 г.)
b) Окислительный стресс, дисфункция эндотелия и ремоделирование сосудов
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов альдостерона. Обе группы препаратов
- снижают окислительный стресс, корректируют эндотелиальную дисфункцию и предотвращают воспаление сосудов.
- ингибируют ремоделирование сосудов, предотвращая гипертрофию стенки сосудов и снижая синтез коллагена.
Следовательно, АРА и иАПФ улучшают растяжимость сосудов и уменьшают повреждение органов-мишеней за счет восстановления снабжения кислородом органов.
Исследования in vitro и данные исследований у крыс
Исследования показали, что АРА и иАПФ предотвращают функциональные и структурные изменения кровеносных сосудов у крыс.
ИНГИБИТОРЫ АПФ
Антигипертензивное лечение иАПФ (периндоприл или каптоприл) спонтанной гипертензии (SHR) у крыс предотвращает функциональные и морфологические изменения сосудов, возникающие при гипертензии (Christensen и соавт., 1989; Freslon и Giudicelli, 1983). Лечение рамиприлом увеличивает продукцию NO (оксид азота, вазодилататор). (Wiemer и соавт., 1997). Лечение эналаприлом подавляет окислительный стресс и воспалительные процессы у крыс. (Kim и соавт., 2011 г.)
Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
Исследования in vitro показали, что альдостерон может потенцировать через минералокортикоидные рецепторы гипертрофические эффекты Ангеотензин II на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов. Спиронолактон ингибирует гипертрофию сосудистой стенки, вызванную альдостероном через минералокортикоидные рецепторы . (Hatakeyama и соавт., 1994 г.; Xiao и соавт., 2000 г.)
Исследования на крысах показали противофиброзное действие спиронолактона на кровеносные сосуды:
- спиронолактон предотвращал накопление коллагена в аорте и снижал содержание коллагена у крыс со спонтанной гипертензией (SHR), уменьшая, следовательно, ригидность артерий. (Benetos и соавт., 1997 г.)
- при лечении спиронолактоном наблюдалось снижение плотности коллагена в сердечной мышце и повышение растяжимости сонных артерий у старых крыс с нормальным артериальным давлением. (Lacolley и соавт., 2001 г.)
- в модели ишемической сердечной недостаточности у крыс при применении спиронолактона уменьшалась ригидность и увеличивалась растяжимость стенки сонной артерии. (Nehme и соавт., 2005 г.)
У крыс, которым вводили Ангеотензин II , спиронолактон корректировал эндотелиальную дисфункцию (Virdis и соавт., 2002 г.).
Спиронолактон снижает окислительный стресс, защищает сосуды от воспаления и фиброза. (Fiebeler и соавт., 2001; Sun и соавт., 2002)
Данные применения иАПФ у людей
ИНГИБИТОРЫ АПФ
Несколько исследований показали, что ингибиторы АПФ оказывают благоприятные эффекты на жесткость аорты и ремоделирование сосудов, на дисфункцию эндотелия и, следовательно, на риск возникновения инсульта:
Жесткость аорты и ремоделирование сосудов
- Было показано, что иАПФ оказывают значительное и независимое положительное влияние на жесткость аорты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий или диастолической дисфункцией (Safar и соавт., 2004;
Shahin и соавт., 2012). - Длительная терапия периндоприлом у пациентов с первичной артериальной гипертензией способствует восстановлению структуры коронарных артериол, которое в основном характеризуется регрессом периартериолярного фиброза и связано с выраженным улучшения функционального резерва кровотока в коронарных артериях. (Schwartzkopff и соавт., 2000 г.)
Дисфункции эндотелия
- ИАПФ способствует устранению дисфункцию эндотелия у пациентов с нормальным артериальным давлением (исследование TREND), с ишемической болезнью сердца, у пациентов с артериальной гипертензией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (Mancini и соавт., 1996). ИАПФ корректируют дисфункцию эндотелия, ослабляя вазоконстрикцию, снижают образование свободных радикалов и увеличивают продукцию оксида азота (NO). (Linz и соавт., 1995 г.)
- Беназеприл (10 мг/сут в течение 1 месяца) корректирует дисфункцию эндотелия (эндотелий-зависимая поток-опосредованная дилатация) у ранее не леченных пациентов с артериальной гипертензией. Улучшение наблюдалось резко (после первой дозы). Беназеприл не приводил к дальнейшему улучшению по сравнению с немедленным действием. (Nagy и соавт., 1998 г.)
Риск инсульта
- Исследование «Прогресса» показало, что лечение периндоприлом снижает риск инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и без нее, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе. (Совместная исследовательская группа «ПРОГРЕСС», 2001 г.)
Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
Было показано, что АРА корректирует дисфункцию эндотелия и, следовательно, предотвращают повреждение органов-мишеней:
- Исследования как на людях, так и на животных неизменно доказывали положительное действие блокады минералокортикоидных рецепторов на улучшение функции эндотелия, снижение пролиферации тканей и ремоделирования сердечно-сосудистой системы. (Martinez, 2010 г.)
- Farquharson и Struthers (2000) продемонстрировали, что у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью, которые уже получали терапию ингибиторами АПФ, отмечалось значительное улучшение функции эндотелия после применения спиронолактона в дозе 50 мг/сут в течение 1 месяца за счет блокады альдостерона. Имеются также данные о том, что эплеренон снижает образование свободных радикалов кислорода, и, возможно, поэтому он увеличивает биоактивность NO, поскольку свободные радикалы кислорода обычно служат для инактивации NO.
(Farquharson и Struthers, 2000; Struthers, 2004).
- Несколько исследований также продемонстрировали, что эплеренон обеспечивает защиту органов-мишеней. (Rudolph и соавт., 2004; Struthers и MacDonald, 2004).
- Также было продемонстрировано положительное влияние спиронолактона в комбинации с ингибитором АПФ на функцию эндотелия, ремоделирования сердца, автономную функцию сердца и интервал QT у пациентов с бессимптомной или легкой ЗСН ( I — II функциональный класс по классификации NYHA), получавших оптимальное лечение (включая β-адреноблокаторы). Сделан вывод, что спиронолактон улучшает функцию сосудов. (MacDonald и соавт., 2004 г.)
Воздействие на вегетативную нервную систему
- Барорефлексная функция и симпатико-парасимпатический баланс
Было показано, что иАПФ и блокаторы минералокортикоидных рецепторов восстанавливают симпатико-парасимпатический баланс, оказывая действие на дисфункцию барорефлекса.
ИНГИБИТОРЫ АПФ
Несмотря на вызванную вазодилатацию, беназеприл в однократной или повторной дозе от 5 до 20 мг существенно не влиял на частоту сердечных сокращений у добровольцев с нормальным уровнем артериального давления или у пациентов с артериальной гипертензией. (Bellet и соавт., 1987 г.)
Восстановление барорефлекса объясняет отсутствие тахикардии, несмотря на дилатацию артерий, вторичную по отношению к ингибированию АПФ.
Исследования показали, что у пациентов, имеющих повышенное артериальное давление, с сердечной недостаточностью вариабельность сердечного ритма снижена по сравнению с лицами, имеющими нормальное артериальное давление, что указывает на снижение барорецепторного рефлекса. После лечения иАПФ наблюдалась нормализация функций барорецепторов (вегетативная регуляция), свидетельствующая о нормализации парасимпатического тонуса. (Da Silva Menezes Jr и соавт., 2004 г.; Guasti и соавт., 2001 г.)
Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
В контролируемом рандомизированном двойном слепом исследовании 31 пациент со стабильной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) получали лечение спиронолактоном (50 — 100 мг/сут) или плацебо в дополнение к диуретикам и иАПФ. Терапия спиронолактоном увеличивала вариабельность сердечного ритма (n = 24), что свидетельствует о парасимпатомиметическом эффекте.
Проявление действия дополнительного применения спиронолактона на замедление частоты сердечных сокращений было наиболее заметно между 6 и 10 часами утра. Также известно, что сердечная смерть происходит в период между 6 и 10 часами утра. (MacFadyenи и соавт., 1997 г.)
Kasama и соавт. продемонстрировали, что лечение спиронолактоном снижает как сердечную, так и внезапную смерть, улучшает активность симпатических нервных волокон, иннервирующих сердце, и предотвращает ремоделирование ЛЖ. (Kasama и соавт., 2012 г.)
После применения спиронолактона собакам наблюдалось восстановление чувствительности барорефлекса, т.е. способность восстанавливать нормальное артериальное давление за счет изменения частоты сердечных сокращений. (Wang, 1994)
Двадцать три собаки были включены в исследование. Чувствительность барорецепторов оценивалась в день 0. В течение 10 дней собаки получали инфузию изотонического солевого раствора (плацебо) , инфузию только альдостерона или инфузию только альдостерона в сочетании с пероральным введением спиронолактона (600 мг/день или примерно 30 мг/кг). На 10-й день снова оценивали чувствительность барорецепторов и сравнивали со значением в день 0.
Результаты показали, что чувствительность барорецепторов была значительно снижена в группе, получавшей альдостерон по сравнению с группой плацебо. Различий между группой плацебо и группой, получавшей комбинацию альдостерон-спиронолактон, выявлено не было.
Можно сделать вывод, что у собак, как и у других видов животных, альдостерон снижает чувствительность барорецепторов и что этот эффект подавляется пероральным введением спиронолактона.
Рисунок 10. Оценка чувствительности барорецепторного рефлекса к изменению артериального давления (Wang, 1994 г.)