ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РААС
Принцип действия иАПФ и антагонистов рецепторов альдостерона (АРА)
Хроническая активация РААС приводит к (Ovaert и соавт., 2010):
- Вазоконстрикции;
- Окислительному стрессу, вызывающему дисфункцию эндотелия и патологическое воспаление сосудов;
- Гипертрофическому типу ремоделирования сердца и сосудов;
- Дисбаланс вегетативной нервной системы: повышение тонуса симпатической нервной системы и дисфункция барорецепторов;
- Реабсорбция Na+ и воды, экскреция K+ и нарушение функции почек.
Комбинация беназеприла и спиронолактона, двух действующих веществ «Кардалис» действует:
- На сердечно-сосудистую систему:
- препарат снижает артериальное давление, способствует расширению сосудов, уменьшает общее периферическое сопротивление и улучшает растяжимость крупных сосудов (т. е. способность сосуда расширяться),
- снижает окислительный стресс, восстанавливает функцию эндотелия и предотвращает воспаление сосудов, обеспечивая защиту органов-мишеней,
- предотвращает и замедляет ремоделирование сердца и сосудов, сохраняя функцию ЛЖ и растяжимость сосудов.
- На вегетативную нервную систему: восстанавливает баланс между симпатической и парасимпатической системами, предотвращая риск развития аритмии и внезапной смерти.
- На почки:
- способствует выведению натрия и воды, ограничивает выведение калия, предотвращая развитие отеков, а также риска возникновения аритмии и внезапной смерти,
- обеспечивает нефропротекцию.
Вышеперечисленные эффекты приводят к снижению риска летальности и осложнения заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью.
Места действия
- Беназеприл
Беназеприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Блокируя активность АПФ, иАПФ блокирует превращение Ангеотензина I в Ангеотензин II. Более 90% АПФ находится в тканях, а не в плазме. (Bertrand, 2004 г.)
Появляется все больше доказательств того, что ингибирование тканевого АПФ важно для фармакодинамического эффекта иАПФ. (Johnston и соавт., 1989 г.)
Считается, что все обычно используемые ингибиторы АПФ обладают адекватной активностью в отношении тканевого АПФ по сравнению с иАПФ первого поколения, каптоприлом, хотя считается, что беназеприл обладает превосходными свойствами в этом отношении. Беназеприл и хинаприл являются наиболее активными ингибиторами АПФ в тканях, поскольку они обладают высоким сродством к тканевому АПФ. (Atkins и Haggstrom, 2012 г.; Dzau и соавт., 2002 г.; Johnston и соавт., 1989 г.)
b) Спиронолактон
Спиронолактон является конкурентным антагонистом рецепторов альдостерона (АРА), который й действует на уровне минералокортикоидных рецепторов путем
конкурентного ингибирования связывания альдостерона, расположенных в почках, сердце и сосудах, тем самым блокируя действие альдостерона.
Минералокортикоидные рецепторы обнаружены в основном в клетках собирающего протока и дистальных канальцев нефрона, а также в сосудах, сердце, эпителии толстого кишечника, слюнных и потовых железах и центральной нервной системе (гиппокампе). (Funder, 2001 г.; Pitt и соавт., 2003b; Tan и соавт., 2004 г.)
Гипертрофия сердца и миокардиальный фиброз
При наблюдении патологии у людей было продемонстрировано, что существует прямая связь между:
- регрессом гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и снижением риска летальности. (Ferreira Filho и соавт., 2010 г.)
- регрессом миокардиального фиброза и снижением риска летальности. (Zannad и соавт., 2000 г.)
a) ИНГИБИТОРЫ АПФ
Данные исследований на животных и людях показали, что беназеприл, как и другие ингибиторы АПФ, может уменьшать или способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка. ИАПФ способствует регрессу ремоделирования желудочков, блокируя трофические эффекты Ангеотензина II .
В экспериментальных моделях ЗСН у собак было показано, что иАПФ уменьшает вызванный ЗСН фиброз и ремоделирование предсердий, а также уменьшает структурные изменения, ассоциированные с фибрилляцией предсердий (ФП).
Данные применения иАПФ у крыс
У крыс со спонтанной гипертензией введение беназеприла (3 или 10 мг/кг/сут) в возрасте от 4 до 16 недель значительно снижало риск развитие гипертрофии левого желудочка. (Takemori и соавт., 1991 г.)
Данные применения иАПФ у людей
У пациентов с артериальной гипертензией классы антигипертензивных средств, которые наиболее быстро способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка, представляют собой ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов Ангеотензин II (БРА), далее следуют антагонисты кальциевых каналов. ИАПФ и БРА особенно эффективны, поскольку было обнаружено, что Ангеотензин II оказывает прямое трофический эффект на левый желудочек. Уменьшение массы левого желудочка может произойти всего за три-шесть месяцев. (Katholi и Couri, 2011 г.)
Доказательства регресса гипертрофии сердца продемонстрированы для беназеприла. (Portela и соавт. 1994) оценивали влияние этого препарата на артериальное давление (АД) и индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) у 19 пациентов (7 мужчин, 12 женщин) с гипертензией легкой и умеренной степени тяжести.
Все пациенты получали плацебо, а затем активный препарат беназеприл в дозе 10 мг один раз в день в течение 180 дней. По результатам исследования установлено, что у 100 % пациентов достигнута удовлетворительная степень регресса ИММЛЖ, а у 34 % — ее нормализация. (Portela и соавт., 1994 г.)
Данные применения иАПФ у собак
В экспериментальных моделях на собаках. Ингибиторы АПФ снижают частоту случаев фибрилляции предсердий (ФП) за счет уменьшения структурного ремоделирования предсердий. Наблюдались противоречивые результаты относительно влияния иАПФ на ГЛЖ.
Влияние на ремоделирование предсердий
Shi и соавт. оценили влияние эналаприла на структуру и функцию предсердий в связи с предрасположенностью к ФП в экспериментальной модели ЗСН у собак. Они показали, что ингибирование АПФ ослабляет индуцированный ЗСН фиброз и ремоделирование миокарда предсердий. Ингибирование АПФ также снижает связанную с этим стимуляцию ФП. Полученные результаты указывают на роль ренин-ангиотензиновой системы в аритмогенном структурном ремоделировании миокарда предсердий при ЗСН. (Shi и соавт.2002)
Лиу и соавт. оценивали влияние беназеприла на ремоделирование миокарда предсердий в экспериментальной модели фибрилляции предсердий (ФП) у собак, вызванной продолжительной сверхчастой ЭС предсердий (БСП). (Liu и соавт.2009 г.)
Было продемонстрировано, что беназеприл может положительно влиять на улучшение ремоделирования цитоскелета предсердий в экспериментальной модели фибрилляции предсердий у собак.
В экспериментальной модели дисфункции левого желудочка у собак Sakabe и соавт. продемонстрировали, что эналаприл тормозит фиброз миокарда предсердий и, следовательно, предотвращает ФП. (Sakabe и соавт. 2004)
Влияние на ГЛЖ
Melton и соавт. оценивали влияние иАПФ (фозиноприл, 30 мг/кг, два раза в день) на структуру и функцию левого желудочка и миоцитов во время восстановления после продолжительной сверхчастой ЭС. Результаты показывают, что иАПФ уменьшают гипертрофию ЛЖ и предотвращают изменение функции миоцитов у собак, вызванное продолжительной сверхчастой ЭС. (Melton и соавт., 1997 г.)
В другом исследовании Dell’Italia и соавт. сообщают, что лечение собак ингибиторами АПФ не оказывало никакого эффекта на гипертрофию сердца с объёмной перегрузкой, вызванной экспериментально индуцированной регургитацией крови при недостаточности митрального клапана. (Dell’Italia и соавт., 1997 г.)
b) Антагонисты рецепторов альдостерона (АРА)
Несколько исследований, проведенных на крысах, собаках и людях, показали, что низкие (не депрессорные) дозы антагонистов рецепторов альдостерона (спиронолактон или эплеренон) предотвращают миокардиальный фиброз у пациентов с сердечной недостаточностью, тогда как высокие (депрессорные) дозы антагонистов рецепторов альдостерона предотвращают гипертрофию левого желудочка.
Данные применения иАПФ у крыс
Brilla и соавт. 1993 показали, что лечение малыми (то есть недепрессорными) дозами спиронолактона предотвращает миокардиальный фиброз, в то время как гипертензия, вызванная альдостероном/солью, остается неизменной, что ведет к развитию гипертрофии миокарда. Более высокие (то есть депрессорные) дозы спиронолактона снижали артериальное давление (АД) до контрольных значений и предотвращали развитие гипертрофии левого желудочка. Это четкое исследование доказывает независимость индуцированного альдостероном миокардиального фиброза от давления.
Данные применения иАПФ у людей
Исследования на людях продемонстрировали роль спиронолактона в снижении объемной доли коллагена у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), а также у пациентов с бессимптомной или легкой сердечной недостаточностью (класс I-II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)):
- У 31 пациента со стабильной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), получавших спиронолактон (50-100 мг/сут) или плацебо, лечение спиронолактоном снижало циркулирующие уровни PIIINP (N-терминальный пропептид проколлагена III типа). (MacFadyen и соавт., 1997 г.)
- В выборке из 261 пациента из Рандомизированного исследования оценки альдактона (RALES) повышение маркеров
фиброза миокарда (PIIINP) было связано с увеличением риска летальности. При лечении спиронолактоном наблюдалось снижение маркеров.
В заключении авторы отмечают, что снижение избыточного синтеза компонентов внеклеточного матрикса может быть одним из различных внепочечных механизмов, способствующих благотворному действию спиронолактона у пациентов с ЗСН. (Zannad и соавт., 2000 г.)
- У 23 пациентов с застойной сердечной недостаточностью II или III функционального класса(NYHA) принимающих в качестве медикаментозной терапии спиронолактон в сочетании с ингибиторами АПФ, было обнаружено снижение экспрессии кардиальной альдостерон-синтазы и миокардиального фиброза. (Satoh и соавт., 2002 г.)
- Также были продемонстрированы благоприятные эффекты спиронолактона на ремоделирование сердца у пациентов с бессимптомной или легкой ЗСН ( I — II функциональный класс по NYHA), получавших оптимальное лечение (включая β-адреноблокаторы). (Macdonald и соавт., 2004 г.)
Исследование показало, что спиронолактон улучшает функцию сосудов (функцию эндотелия) и других маркеров прогноза (таких как натрийуретические пептиды типа Б(BNP) и маркеры синтеза коллагена) при бессимптомной или легкой ЗСН. Спиронолактон добавляют к оптимальному лечению, включая β-адреноблокаторы.
Данные применения иАПФ у собак
Было показано, что АРА ослабляет ремоделирование сердца у собак. Влияние АРА на ремоделирование миокарда предсердий способствует предотвращению ФП:
- Suzuki и соавт. продемонстрировали, что длительная терапия эплереноном предотвращает прогрессирование дисфункции ЛЖ и ослабляет ремоделирование ЛЖ в экспериментальной модели сердечной недостаточности у собак. (Suzuki и соавт., 2002 г.)
- Yang и соавт. продемонстрировали, что применение спиронолактона у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной продолжительной сверхчастой желудочковой ЭС , уменьшает фиброз миокарда предсердий и предотвращает возникновение и поддержание ФП благодаря своим антифибротическим свойствам. (Yang и соавт., 2008)
- При длительной ФП, вызванной сверхчастой ЭС, Zhao и соавт. продемонстрировали, что лечение спиронолактоном тормозит структурное ремоделирование миокарда предсердий, предотвращая апоптоз, миолиз, фиброз и дилатацию предсердий, в том числе и путем регулирования экспрессии белков, связанных с апоптозом. Ослабление структурного и функционального ремоделирования миокарда предсердий способствовало эффективности спиронолактона в предотвращении развития ФП. (Zhao и соавт., 2010 г.)
- Luo и соавт. также продемонстрировали, что спиронолактон и периндоприл могут ослаблять ремоделирование миокарда предсердий и улучшать функцию предсердий за счет снижения уровня альдостерона в плазме крови и тканях в экспериментальной модели фибрилляции предсердий у собак. (Luo и соавт., 2009 г.)