Четыре многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследования были проведены в соответствии с Надлежащей клинической практикой в Европе (Франция, Германия, Италия, Бельгия) для подтверждения эффективности спиронолактона (2 мг/кг/день) по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной терапией, включая иАПФ (включая эналаприл, беназеприл, рамиприл и имидаприл), в отношении выживаемости и клинических признаков у собак с застойной сердечной недостаточностью (Оригинальное исследование. Ollivier E.2009. CLI/430B0/0608 — Отчет + редакция №. 1).
Вышеупомянутые исследования проводили в период с февраля 2003 г. по май 2007 г. и частично опубликованы Bernay и соавт. (2010).
Представленные здесь данные взяты из этих исследований: они рассматривают только выборку собак, получавших беназеприл ([0,25; 0,5] мг/кг/день) как иАПФ (Оригинальное исследование Ollivier E.) 2010.
Одновременно проводились 3-месячное и 2-месячное исследования. Животные, которые достигли конца 3-месячного или 2-месячного исследования, затем могли быть включены в 12-месячное исследование, после которого животные могли участвовать в исследовании продолжительности жизни, все еще в условиях слепого исследования.
a) Протокол
Критерии включения
Собаки с дегенеративным заболеванием клапанов или дилатационной кардиомиопатией с кардиомегалией, подтвержденной рентгенографией и эхокардиографией, и демонстрирующие не менее 3 из следующих 6 клинических признаков, в том числе не менее 1 из каждой группы:
- одышка — кашель — обморок;
- снижение в: двигательной активности вне дома или на открытом воздухе — активности дома — поведения у ветеринара.
Критерии невключения
Собаки с острым отеком легких, врожденной сердечной патологией или любым другим заболеванием (диабет, синдром Кушинга, опухоль…) или лечением, проведенным за 2 недели до включения и способным помешать оценке эффективности исследуемого лечения, не могли быть включены.
Собаки, завершившие исследование, чьи владельцы согласились и для которых соблюдались условия лечения и обеспечения анонимности данных, могли быть включены в последующее исследование.
Клиническое наблюдение
Среднесрочные исследования
| 3 месяца исследования | 2 месяца исследования |
| 6 визитов:
визит включения, Д5, Д10, Д28, Д56, Д84. |
4 визитов:
визит включения, Д8, Д28, Д56. |
При включении выполняли рентгенографию грудной клетки (с измерением размеров сердца по шкале Бьюкенена), эхокардиографию и ЭКГ.
При каждом визите:
- Полное клиническое обследование, в частности с оценкой одышки, кашля, наличия обморока и снижение толерантности к физической нагрузке .
- Образцы крови и мочи с измерением биохимических показателей крови (мочевина, креатинин, — натрий и калий, АЛАТ и щелочная фосфатаза) и мочи.
- Контрольная рентгенограмма грудной клетки через 2 и 3 месяца.
Долгосрочные исследования и исследования продолжительность жизни
| 12-месячное исследование | Исследование продолжительности жизни |
| 5 визитов: визит включения, а затем каждые 3 месяца | Визиты: визит включения, а затем ежегодные посещения |
Экспериментальное лечение
Для включения в 3-месячное исследование, собаки должны были получать беназеприл, по крайней мере, с момента включения.
В 2-месячном исследовании собаки должны были получать беназеприл в течение как минимум одного месяца до включения.
После включения в исследование было сформировано 2 группы лечения:
- Группа беназеприла-спиронолактона: беназеприл (0,25–0,5 мг/кг/день перорально) + спиронолактон (2 мг/кг/день перорально)
- Контрольная группа: беназеприл (0,25-0,5 мг/сут перорально) + плацебо
Сопутствующие препараты.
Диуретики.
3-месячное исследование: фуросемид при необходимости можно было назначать с 5-го дня после включения в исследование.
2-месячное исследование: лечение фуросемидом должно было проходить как минимум за один день до включения в исследование.
Долгосрочное исследование и исследование продолжительности жизни: фуросемид можно давать при необходимости.
Другие разрешенные препараты
Дигоксин и L карнитин
Из-за включения в исследование продолжительности жизни других кардиологических препаратов, таких как вазодилататоры,
также могут быть добавлены пимобендан, β-блокаторы и ингибиторы кальция.
Запрещенные препараты
Среднесрочные и долгосрочные исследования
- Любой препарат антагонистов альдостерона,
- Любой препарат, оказывающий влияние на сердечно-сосудистую систему, которое может нарушить оценку экспериментального лечения(пимобендан, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и т. д.),
- НПВП и стероиды,
- Обезболивающие препараты во время забора мочи.
Исследование продолжительности жизни
Запрещалось только лечение антагонистами альдостерона.
Критерии оценки среднесрочных и долгосрочных исследований. Основные критерии
В качестве основных конечных точек оценивались два типа «событий»:
- смерть (спонтанная или в результате эвтаназии) по причине сердечной патологии: конечная точка называется «сердечная летальность».
- смерть (спонтанная или в результате эвтаназии) или преждевременная отмена (ухудшение или отсутствие улучшения) по причине сердечной патологии: «заболеваемость-летальность по причине сердечной патологии».
Второстепенные критерии
- Летальность по причине сердечной и почечной патологии, заболеваемость-летальность по причине сердечной и почечной патологии
- Качество жизни оценивают по развитию клинических признаков, включая кашель, одышку, подвижность, поведение, активность, обмороки, асцит, сердечные тоны, аппетит с измерением:
- времени до улучшения для собак, проявляющих признаки при включении,
- времени до ухудшения для всех собак.
Отчеты о клинических исследованиях
- Исследуемая выборка
Среди всего выборки, включенной в первоначальные исследования, 109 пациентов- собак получали лечение беназеприлом в течение всего периода наблюдения. Эти случаи составляют выборку для оценки безопасности. Восемьдесят
(80) из этих последних 109 случаев получали лечение в дозе [0,25 — 0,5] мг/кг/день в течение всего периода наблюдения. Они составляют выборку «назначенного лечения»(ITT).
Как только пациент хотя бы один раз за время наблюдения получил дозу ниже 0,25 мг/кг и/или выше 0,5 мг/кг, его исключали из ITT-выборки.
в) Характеристики ITT-выборки при включении в исследование
Характеристики выборки на момент включения в исследование представлены в таблице 4.
Таблица 4. Клинические характеристики собак при включении (ITT-выборка)
* Согласно классификации, адаптированной из классификации ISACHC(Международного совета по кардиологии мелких животных).
** В большинстве случаев кардиологическая терапия беназеприлом и/или фуросемидом назначалась менее чем за 3 месяца до включения.
*** Одно пропущенное значение. Учитывая, что «нормальный» LA/Ao должен быть ниже 1,5, у 62 % собак наблюдалось увеличение левого предсердия.
с) Анализ выживаемости ITT-выборки
В таблице ниже показаны результаты анализа выживаемости
Таблица 5. Сводная таблица анализа выживаемости в ITT-выборке (беназеприл-спиронолактон в сравнении с эталоном) при сердечно-сосудистых заболеваниях
Влияние на заболеваемость-летальность
Между двумя группами была значительная разница (p = 0,019) с большим количеством событий в контрольной группе, чем в группе беназеприла-спиронолактона (30,8% против 9,8%).
Цифра 30 свидетельствует о значительной разнице в выживаемости между двумя группами (лог-ранговый критерий р=0,035).
Отношение рисков равнялось 0,32 (р = ,046). Это свидетельствует о значительном снижении на 68 % риска «заболеваемости-летальности по причине сердечной патологии» у собак в группе, получавшей беназеприл-спиронолактон.
Риск смерти в любое время от сердечной недостаточности в группе, получавшей беназеприла и спиронолактона, в 3 раза меньше, чем в контрольной группе.
Рисунок 30: Кривая выживаемости для «заболеваемости-летальности по причине сердечной патологии» — ITT -выборка
Влияние на летальность
Если мы посмотрим на летальность по причине сердечной патологии, результаты будут еще более впечатляющими. В группе, получавшей беназеприл-спиронолактон, было меньше случаев смертей или эвтаназии по причине сердечной патологии, чем в контрольной группе (2,4 % в сравнении с 23,1 %, р = 0,0063).
Разница в выживаемости между двумя группами была значимой (лог-ранговый критерий , p = 0,011).
Отношение рисков было равно 0,11 (p = 0,036), что указывает на достоверное 89 % снижение риска «сердечной заболеваемости-летальности» для собак в группе беназеприла-спиронолактона.
Таким образом, при применении спиронолактона в комбинации с беназеприлом риск смерти от сердечной недостаточности в 9 раз меньше, по сравнению с применением только беназеприла.
Параметры качества жизни
Время до улучшения состояния оценивали только для собак с клиническими признаками при включении в исследование. Время до ухудшения оценивали для всех собак.
При проведении анализа было выявлено значительное влияние спиронолактона в пользу группы, получавшей комбинацию беназеприл-спиронолактон- для:
- времени до уменьшения интенсивности кашля и повышения активности, которое произошло раньше в группе, получавшей беназеприл-спиронолактон, чем в контрольной группе,
- времени до усиления интенсивности кашля, изменение тонов сердца и ухудшение аппетита, которое возникало реже (или позже) в группе, получавшей беназеприл-спиронолактон, чем в контрольной группе.
(См. таблицы 6 и 7 и рисунки с 31 по 37 ниже)
Таблица 6. Статистическая разница (значение р — лог-ранговый критерий ) времени до улучшения и времени до ухудшения клинических признаков у собак, получавших беназеприл-спиронолактон, или контрольной группы — ITT -выборка.
Из-за очень небольшого количества собак следующие анализы не были релевантными:
- время до улучшения состояния в отношении обмороков, общего состояния или аппетита
- время до ухудшения состояния в отношении обмороков и легочных хрипов.
Значимые величины времени до улучшения состояния представлены в таблице 7. Эта таблица показывает, например, что улучшение в отношении клинического признака «активность» у 50 % собак наблюдается через 11 дней в группе, получавшей беназеприл-спиронолактон, по сравнению с 56 днями в контрольной группе (собаки, которые не получали спиронолактон).
Таблица 7. Время до улучшения состояния*
Ниже представлены кривые времени до улучшения состояния и времени до ухудшения состояния, относящиеся к параметрам, для которых существует значительная разница в пользу группы, получавшей беназеприл-спиронолактон.
| Лечение комбинацией спиронолактона в дозе 2 мг/кг/день и беназеприла в дозе [0,25-0,5] мг/кг/день значительно снижало на 89 % и 68 % соответственно риски летальности и заболеваемости-летальности по причине сердечной патологии в сравнении со стандартным лечением без спиронолактона. Применение в лечении комбинации препаратов увеличивало продолжительность жизни собак с сердечной недостаточностью.
При лечении комбинацией спиронолактона и беназеприла наблюдалось более быстрое уменьшение интенсивности кашля и повышение активности и более медленное усиление интенсивность кашля, изменение сердечных тонов и ухудшение аппетита. |