На первых стадиях заболеваний сердца, таких как миксоматозное заболевание митрального клапана, которое является наиболее распространенным заболеванием сердца у собак, снижение сердечного выброса приводит к активации компенсаторных механизмов (симпатическая нервная система, РААС…). Активация этих механизмов приводит к тахикардии, вазоконстрикции и задержке натрия и воды, увеличивая объем циркулирующей крови, что в свою очередь восстанавливает сердечный выброс и поддерживает давление наполнения сердца.

Следовательно, компенсаторные механизмы изначально полезны, но они увеличивают нагрузку на сердце, которое вынуждено функционировать при повышенном давлении наполнения (повышенная преднагрузка) и преодолевать повышенное периферическое сопротивление (повышенная постнагрузка). Прогрессирование заболевания и хроническая активация компенсаторных механизмов приводят к пагубным последствиям.

Различные нейрогормональные системы, активируемые при дегенеративном заболевании митрального клапана у собак, включают (Oyama, 2009):

 

• симпатическую нервную систему
• РААС
• систему натрийуретических пептидов
• систему аргинин-вазопрессина
• эндотелин-1.

 

Ключевая роль РААС в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известна. Как основные медиаторы РААС, Ang II и альдостерон оказывают вредное воздействие, связываясь соответственно с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1) и минералокортикоидным рецептором (MR):

• сердце: гипертрофия левого желудочка и фиброз миокарда,
• сосуды: вазоконстрикция, окислительный стресс и ремоделирование сосудов,
• вегетативная нервная система: симпатическая перегрузка и дисфункция барорецепторов,
• почки:
  • Задержка Na+ и, как следствие, задержка воды и выведение K+.
  • Прогрессирование почечных заболеваний.

 

Взаимодействие между Ang II и альдостероном очевидно и четко продемонстрировано в нескольких моделях (Harada et al., 2001; Marney and Brown, 2007;Robert et al., 1999):

• Ang II стимулирует синтез и высвобождение альдостерона в надпочечниках, поэтому блокада MR будет оказывать благотворное влияние на модели, зависимые от Ang II. Примечательно, однако, что альдостерон также, по крайней мере частично, оказывает свое действие через Ang II (или его рецепторы), и оба агониста при совместном применении действуют синергетически. (Chai and Danser, 2006)
• Альдостерон увеличивает экспрессию АПФ и AT1R (рецепторы ангиотензина 1) в сосудистой системе и сердце. (Marney and Brown, 2007)

 

Таким образом, логично, что подавление только одной системы не так полезно, как ингибирование обоих эффектов Ang II и альдостерона.

 

 Концентрации ангиотензина II и альдостерона при сердечной недостаточности

 

а) Концентрация альдостерона

Измерение концентрации альдостерона в тканях в настоящее время не может быть выполнено на рутинной основе. Можно определить только концентрацию циркулирующего альдостерона в плазме, но результаты у собак несколько противоречивы:

• Повышение концентрации альдостерона в плазме крови было продемонстрировано при III и IV стадиях сердечной недостаточности (классификация NYHA). (Knowlen et al., 1983)
• Педерсен и др. продемонстрировали, что концентрация альдостерона в плазме крови у кавалер кинг чарльз спаниелей на бессимптомных и ранних стадиях недостаточности митрального клапана была выше, чем у здоровых собак. (Pedersen et al., 1995a)
• Напротив, Хэггстрем и его команда продемонстрировали, что уровень альдостерона в плазме значительно снизился у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей (n = 11) с хроническим заболеванием клапанов на бессимптомной и ранней стадиях. (Haggstrom et al., 1997)
• Боргарелли обнаружил значительно повышенные концентрации альдостерона в плазме в группе собак с прогрессирующим доклиническим MMVD по сравнению со здоровыми собаками.  (Borgarelli, 2011)

 

Кроме того, концентрация альдостерона в плазме крови варьируется в зависимости от породы и рациона питания (соль и калий). Пульсирующая секреция альдостерона — еще один фактор, который необходимо принимать во внимание. (Pedersen et al., 1995b)

 

Таким образом, измерение отношения альдостерона к креатинину в моче (UAC) может обеспечить надежную оценку 24-часовой секреции альдостерона с мочой и, следовательно, дать представление о средней продукции альдостерона, менее подверженной колебаниям концентрации в плазме. (Gardner et al., 2007)

 

В настоящее время проводится исследование, оценивающее взаимосвязь между альдостероном в сыворотке и моче, ремоделированием желудочков и исходом у собак с пороком митрального клапана. Первичные результаты, представленные на конгрессе ACVIM в 2010 г., заключаются в том, что сывороточный альдостерон и UAC увеличиваются во время ремоделирования желудочков и что UAC, по-видимому, отрицательно связана с выживаемостью.  (Hezzell et al., 2010)

 

 

b)  Ангиотензин II

Существуют противоречивые данные о нейрогормональной активации и плазменных концентрациях Ang II у собак с MMVD. Считается, что локальный Ang II играет центральную роль:

• Хэггстрем сообщил, что концентрации Ang II в плазме не повышались у собак с MMVD стадии B2 и снижались у собак с ранней декомпенсацией CHF. (Haggstrom et al., 1997)
• Dell’Italia сообщил, что активность сердечного АПФ, активность химазы и уровень сердечного Ang II были значительно выше в желудочках собак с экспериментально вызванной митральной регургитацией (МР) по сравнению с контролем. Это же исследование показало, что у собак большая часть синтеза Ang II происходит за счет активности химазы, а не за счет активности АПФ как в норме, так и при МР. (Dell’italia et al., 1995)
• Недавнее исследование подтвердило, что на аналогичной модели сердца у животных активность АПФ была повышена, несмотря на нормальные уровни Ang II и концентрации альдостерона в плазме. Интересно, что результаты этого исследования, в отличие от того, что было сообщено Dell’Italia, показывают, что активность сердечной химазы была значительно снижена по сравнению с контролем. (Fujii et , 2007)

 

   Гипертрофия сердца и фиброз миокарда

При хронической сердечной недостаточности наблюдается гипертрофия левого желудочка и фиброз миокарда:

• Гипертрофия кардиомиоцитов индуцируется перегрузкой левого желудочка (ЛЖ), а также факторами роста и цитокинами, высвобождаемыми под действием Ang II. (Brilla et al., 1990;Mehta and Griendling, 2007;Michel, 2004)
• Пролиферация фибробластов и избыточное отложение матрикса — два ключевых фактора, способствующих гипертрофии и фиброзу ЛЖ сердца.

 

Было показано, что Ang II и альдостерон вызывают пролиферацию сердечных фибробластов. Они также увеличивают синтез коллагена I и III типа путем активации интерстициальных фибробластов и снижают деградацию внеклеточного матрикса. (Dooley et al., 2011;Marney and Brown, 2007)

Было показано, что альдостерон потенцирует синтез коллагена, индуцированный ангиотензином II. (Robert et al., 1999)

 

a)       Клинические последствия

Гипертрофия ЛЖ и фиброз миокарда приводят к изменениям сократимости и расслабления сердца, а также к нарушениям проводимости (Fischer et al., 2007;Silvestre et al., 1999;Tan et al., 2004):

• ремоделирование миокарда (гипертрофия + фиброз) приводит к ригидности, что затрудняет наполнение желудочка в диастолу и выброс крови желудочком в систолу. Желудочковая дисфункция вызывает снижение сердечного выброса. Сердечный насос больше не может обеспечивать усилие, необходимое для снабжения органов кислородом..
• Фиброз миокарда также способствует развитию аритмии и внезапной смерти: наличие зон фиброза нарушает проводимость электрических импульсов в сердце, вызывая нарушения сердечного ритма..

 

b)        Данные по собакам

Фальк и др. продемонстрировали возникновение миокардиального фиброза при застойной сердечной недостаточности (ЗСН) вторично по отношению к естественно возникающей миксоматозной дегенерации митрального клапана (МДМК) и его клиническое значение. (Falk et al., 2006; Falk et al., 2010): у собак с сердечной недостаточностью был значительно больше фиброза в левом желудочке, и степень фиброза была связана с более коротким временем выживания. Для установления причинно-следственных связей между этими поражениями сердца и патофизиологией застойной сердечной недостаточности, вызванной МДМК (в частности, активацией РААС) у собак, потребуются более обширные исследования.

 

   Влияние на сосуды

В сосудистой системе существует реальное перекрестное взаимодействие между Ang II и альдостероном. Ang II влияет практически на все сосудистые клетки (эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и фибробласты) и поэтому имеет решающее значение в развитии заболеваний. Альдостерон участвует в развитии структурных и функциональных изменений, вызываемых Ang II.

Хроническая активация РААС приводит к:

Ÿ  Вазоконстрикции,

Ÿ  Окислительному стрессу, вызывающий дисфункцию эндотелия и патологическое воспаление сосудов,

Ÿ  Ремоделированию сосудов.

 

Эти изменения приводят к:

• Увеличению периферического сопротивления и, следовательно, увеличение постнагрузки,
• Потере эластичности сосудов, что еще больше увеличивает рабочую нагрузку на сердце,
• Снижению оксигенации тканей в жизненно важных органах (сердце, почки, печень…) с вторичными ишемическими событиями и повреждением конечных органов, и дальнейшим прогрессированием сердечной недостаточности..

 

a) Сужение сосудов и кровяное давление

Основной мишенью Ang II являются сосудистые гладкомышечные клетки (VSMCs). В течение нескольких секунд или минут после связывания с рецептором AT1, Ang II приводит к сокращению VSMC во всем организме, что приводит к повышению общего периферического сопротивления и артериального давления. (Mehta and Griendling, 2007;Michel, 2004)

 

в) Окислительный стресс

Ang II и альдостерон вызывают окислительный стресс с генерацией реактивных форм кислорода (ROS) в сосудистой системе. (Cheng et al., 2005;Gilbert and Brown, 2010;Imanishi et al., 2009;Stier, Jr. et al., 2002;Sun et al., 2002;Virdis et al., 2002)

Последствия:

• Снижение биодоступности NO, приводящее к эндотелиальной дисфункции, определяемой как нарушение эндотелий-зависимого расслабления.
• Результатом эндотелиальной дисфункции является снижение региональной перфузии или перфузии всего органа, что приводит к повреждению конечных органов и увеличению частоты ишемических явлений. Таким образом, эндотелиальная дисфункция является ранним маркером сосудистых заболеваний и приводит к сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости. (Ruilope et al., 2007)
• Выработка провоспалительных факторов (IL-6 — интерлейкин 6, VCAM — молекула адгезии сосудистых клеток…..), приводящих к патологическому воспалению сосудов и повреждению конечных органов. (Imanishi et al., 2009;Ruilope et al., 2007;Sun et al., 2002)].

 

с) Ремоделирование сосудов

Альдостерон и Ang II вызывают ремоделирование сосудов путем индукции:

• Гипертрофия и гиперплазия гладких миоцитов сосудов (VSMC): Ангиотензин является мощным индуктором факторов роста, вызывающих пролиферацию и гипертрофию клеток VSMC (Mehta and Griendling, 2007; Michel, 2004). Альдостерон потенцирует гипертрофирующее действие Ang II на VSMC. (Xiao et al., 2000)
• Пролиферация фибробластов и избыточное отложение внеклеточного матрикса: Как и в сердце, Ang II и альдостерон вызывают фиброз с накоплением коллагена в просвете сосудов. (Dooley et al., 2011; Marney and Brown, 2007)
• Воспаление сосудов, индуцированное окислительным стрессом, участвует в ремоделировании сосудов.

 

Данные по собакам

Эндотелиальная дисфункция была продемонстрирована у собак со спонтанной сердечной недостаточностью. Оценка функции эндотелия может быть проведена путем измерения биомаркеров плазмы крови, эндотелийзависимой поток-опосредованной вазодилатации (FMD) или оценки реактивной гиперемии (RH). К потенциальным плазменным маркерам функции эндотелия относятся маркеры системного воспаления, такие как С-реактивный белок (СРБ), и маркеры биодоступности оксида азота (NO), такие как нитрат и нитрит (NO x).

 

• Falk et al. продемонстрировали, что у собак с застойной сердечной недостаточностью сужение артериального просвета в левом желудочке (p<0,0030), а также в легких и почках было значительно больше, чем у контрольных собак (см. выше).
• Moesgaard et al. показали, что эндотелиальная дисфункция присутствует у собак с миксоматозным заболеванием митрального клапана (ММВД).

Авторы продемонстрировали, что опосредованная потоком вазодилатация (FMD, стандартный метод измерения эндотелиальной дисфункции) снижается по мере прогрессирования митральной регургитации (МР), обусловленной ММВД, что указывает на то, что увеличение тяжести заболевания связано с развитием эндотелиальной дисфункции. У кавалер-кинг-чарльз-спаниелей с ЧМТ наблюдалось значительное снижение FMD по сравнению с ККС с отсутствием, минимальной или легкой степенью МР. У кавалер-кинг-чарльз-спаниелей с тяжелой формой МР была значительно снижена ЧСС по сравнению с кавалерами с отсутствием и минимальной формой МР. (Moesgaard et al., 2012)

Cunningham et al. (2012 г.) оценили возможность измерения реакции на RH (реактивную гиперемию) плечевой артерии у различных популяций здоровых собак и оценку изменений RH у собак с ХБП. Они показали, что у собак с ХБП наблюдается ослабление реакции на РГ (реактивную гиперемию), а также повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ), NOx (нитратов и нитритов) и NT-proBNP в плазме крови. (Cunningham et al., 2012)

 

 

Рисунок 5. Влияние Ang II и альдостерона на сосудистую систему

 

 

Назад